Es considerado uno de los conventos más importantes de la orden Dominica en Oaxaca.
Para hablar de su origen debemos remitirnos al año 1529 con la llegada de los primeros dominicos a Oaxaca, su construcción dio inicio en 1575, y se terminó a fines del mismo siglo, siendo ocupada hasta 1608 y consagrada en 1611.
Desde la época de la Independencia, pasando por la Reforma, el claustro sirvió de cuartel a las fuerzas vencedoras de uno y otro bando, lo cual causó algunos deterioros en su estructura. En una de estas celdas estuvo preso el caudillo Vicente Guerrero.
De 1860 a 1901 por motivos de las guerras civiles, el convento pasó a manos del gobierno, permaneciendo cerrado hasta noviembre de 1902, en este lapso fue convertido en caballeriza y muchos de sus retablos fueron destruidos.
Cabe mencionar que a partir de 1972, el claustro ha servido de sede al Centro Cultural Santo Domingo, museo regional del estado, que entre su legado, resguarda el primer libro oaxaqueño del siglo XVI.
Este templo es famoso por su profusa ornamentación de estuco que no deja espacio vacío en muros, bóvedas y arcos. Su portada es de estilo renacentista y su interior estilo barroco.
Un imperdible es su impresionante árbol genealógico de Santo Domingo, que inicia en la entrada del Templo y termina con la Virgen María, así como sus 10 capillas.
Cabe mencionar que el Papa Juan Pablo II, ofreció una misa aquí en su primera visita a México.
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